Nature | 脂类信号重塑线粒体蛋白稳态的新机制,YME1L与牵涉到中的病理学变化

真核生物彻底改变是维持巨噬细胞甲醛适应能力的必要必要条件，能够协助机体适应土壤发育以前的各种改变，以及对策脱水或遭遇等生态挑战。真核生物对甲醛的基因暗示与其其本质改变表征，其其本质改变主要依赖于糅合和崩解这两个相反的实时步骤。真核生物血管壁彻底改变对于真核生物糅合和崩解至关重要，而动力巨噬细胞由此可知GTPase OPA1（optic atrophy 1）可通过平衡该机制来压制糅合-崩解的不可逆的。近年来研究断定，定毗邻真核生物血管壁的i-AAA巨噬细胞酶YME1L能通过平衡OPA1借助对真核生物糅合和崩解的压制，其缺失才会造成了巨噬细胞甲醛异常。然而，YME1L在真核生物巨噬细胞波形基因暗示以前的功用仍不足见清楚。2019年11月7日，来自德国马克思-普朗克生物再生研究所的Thomas Langer教授（德国科学院院士）率领的团队在Nature月刊刊载了题为Lipid signalling drives proteolytic rewiring of mitochondria by YME1L的篇文章，概述了mTORC1-LIPIN1-YME1L传动装置是甲醛-真核生物不可逆的这一互作步骤以前真核生物巨噬细胞稳定的翻译后平衡因素。谷氨吡啶胺可以作为TCA循环的另一种碳源来维持柠檬酸素质，这对在无锚定必要条件下土壤的巨噬细胞尤为重要。通过构建三维巨噬细胞罚球型模型，编者断定YME1L对于巨噬细胞谷氨吡啶胺利用以及巨噬细胞罚球（spheroids）形成功用关键。相比较于单层巨噬细胞，巨噬细胞罚球以前YME1L基团素质显着回升，而在YME1L突变或敲除巨噬细胞以前这些基团的暗示素质才会遭遇挂钩。由于巨噬细胞罚球以前氧气含量较低，编者猜测脱水正向因子HIF1α可能因素了YME1L的暗示素质，实验证明HIF1α的确能作出贡献YME1L基团素质的回升。此外，YME1L巨噬细胞素质在巨噬细胞罚球或低氧培养的巨噬细胞以前回升，而由于YME1L在暗示YME1L质体的巨噬细胞以前素质稳定，这种回升趋势可能反映了YME1L的自催化甲醛。为已确定YME1L自催化甲醛的原因，编者透过了一原理巨噬细胞质四组分析，断定当野生型MEF巨噬细胞移到至脱水静止状态时，其真核生物总巨噬细胞含量显着回升，而YME1L敲除巨噬细胞无明显改变。在脱水静止状态下，包括巨噬细胞质一般而言酶亚基、真核生物脂质移到巨噬细胞、OPA1等与真核生物甲醛有关的29种YME1L基团素质才会遭遇YME1L依赖性回升。因此，YME1L依赖性的巨噬细胞歧化能维持常氧必要条件下的真核生物巨噬细胞稳定，并能在脱水必要条件下彻底改变真核生物巨噬细胞四组。此外，编者断定YME1L缺失巨噬细胞的巨噬细胞罚球土壤障碍并不是这些巨噬细胞固有的真核生物破碎所造成了的。以前研究断定脱水和谷氨吡啶胺依赖于才会可抑制mTORC1信号，编者在此断定YME1L依赖性的巨噬细胞歧化才会造成了mTORC1沿河小分子核糖体巨噬细胞S6的去甲状腺激素，正常巨噬细胞mTORC1可抑制剂处理后YME1L基团素质大幅提高，而YME1L敲除巨噬细胞则不才会出现该改变。真核生物巨噬细胞歧化受mTORC1的显着基因暗示，即mTORC1的触发能可抑制YME1L对巨噬细胞的甲醛，而mTORC1的可抑制则作出贡献YME1L依赖性的巨噬细胞歧化。编者进一步研究断定，mTORC1可抑制静止状态下YME1L依赖性的巨噬细胞歧化通过甲醛巨噬细胞一般而言酶和脂质移到巨噬细胞，能在很小程度上容许真核生物的催化质子化，并在甲醛上重上新连接原有的真核生物，以便为回补质子化维持TCA循环的素质。接下来，编者研究了mTORC1是如何因素YME1L依赖性的巨噬细胞歧化的。mTORC1能通过作出贡献脂质产生来维持生物膜的催化质子化，而mTORC1可抑制才会造成了正常巨噬细胞和YME1L敲除巨噬细胞真核生物膜上脂质吡啶乙醇胺（PE）特异性增大。同由此可知，脱水静止状态或谷氨吡啶胺依赖于同由此可知才会引起PE增大。因此，真核生物PE素质的回升可能触发了YME1L依赖性的巨噬细胞歧化。为了从外部监测PE素质是如何因素YME1L依赖性的巨噬细胞歧化的，编者在脂质体以前对这一步骤透过了重构，断定mTORC1信号能在真核生物以前基因暗示PE素质，并决定了YME1L依赖性的巨噬细胞甲醛。通过esiRNA可抑制5种能基因暗示脂质甲醛的mTORC1靶巨噬细胞并检测YME1L基团的获取，编者断定只有敲低脂质酸（PA）磷酸酶LIPIN1才能在mTORC1可抑制后的巨噬细胞以前损坏YME1L依赖性的巨噬细胞甲醛，证明mTORC1因素下的LIPIN1能基因暗示真核生物以前PE的获取。而脂质吡啶乙酰（PC）多肽的速度容许酶CCTα毗邻LIPIN1沿河通过YME1L平衡巨噬细胞歧化。因此，mTORC1能通过脂质信号一个系统平衡真核生物PE，即mTORC1素质回升才会可抑制LIPIN1，大幅提高PA和CCTα-依赖性PC的形成，终究容许PS运输到真核生物并阻碍PISD依赖性的PE多肽。最后，编者研究了YME1L依赖性巨噬细胞歧化在遭遇以前的功用，断定YME1L依赖性的真核生物巨噬细胞波形彻底改变才会作出贡献胰腺导管腺癌(PDAC)巨噬细胞的土壤，也证明了YME1L与遭遇以前的病理学改变表征。简而言之，本文断定脱水或营养依赖于引发的mTORC1可抑制才会使LIPIN1去甲状腺激素并造成了PA、PC和PS素质的一个系统回升，容许了PS向真核生物血管壁的移到及PE的获取，终究触发了YME1L依赖性的巨噬细胞歧化，彻底改变了原有的真核生物巨噬细胞质四组。此外，YME1L依赖性的真核生物巨噬细胞四组彻底改变才会作出贡献PDAC等的遭遇，这也使YME1L有望成为用药的上新小分子。原始出处：Thomas MacVicar， Yohsuke Ohba， Hendrik Nolte， et al.Lipid signalling drives proteolytic rewiring of mitochondria by YME1L.Nature (2019).Published： 06 November 2019.